Cura da cegueira em 3 anos

As pessoas que ficaram cegas devido à degeneração da retina têm uma opção: os implantes oculares eletrônicos. Os neurocientistas agora desenvolveram uma alternativa: terapia genética que, em testes, restaurou a visão em camundongos cegos. Um gene para opsina verde administrado via vírus deu aos ratos cegos visão suficiente para discernir padrões em um iPad em uma resolução suficiente para os seres humanos lerem. Considerando as terapias oculares existentes para AAV já aprovadas, esta nova terapia pode estar pronta para ensaios clínicos em três anos. 

Vírus adeno-associados (AAV) projetados para atingir células específicas na retina podem ser injetados diretamente no vítreo do olho para fornecer genes mais precisamente do que pode ser feito com AAVs do tipo selvagem, que devem ser injetados diretamente sob a retina. Neurocientistas da UC Berkeley tomaram AAVs direcionados para células ganglionares, carregaram-nos com um gene para a opsina verde e tornaram as células ganglionares normalmente cegas sensíveis à luz.

Foi surpreendentemente simples. Cientistas da Universidade da Califórnia, em Berkeley, inseriram um gene para um receptor de luz verde nos olhos de ratos cegos e, um mês depois, eles navegavam em torno de obstáculos tão facilmente quanto ratos sem problemas de visão. Eles foram capazes de ver movimento, mudanças de brilho ao longo de uma faixa de mil vezes e detalhes finos em um iPad suficiente para distinguir letras Os pesquisadores dizem que, em menos de três anos, a terapia genética - administrada através de um vírus inativado - poderia ser testada em humanos que perderam a visão por causa da degeneração da retina, idealmente dando-lhes visão suficiente para se movimentar e potencialmente restaurando sua capacidade de ler ou assistir a vídeos.

"Você injetaria esse vírus no olho de uma pessoa e, alguns meses depois, estaria vendo algo", disse Ehud Isacoff, professor de biologia molecular e celular da UC Berkeley e diretor do Instituto de Neurociência Helen Wills. "Com doenças neurodegenerativas da retina, muitas vezes todas as pessoas tentam fazer isso para deter ou retardar a degeneração. Mas algo que restaura uma imagem em poucos meses - é uma coisa incrível de se pensar." Cerca de 170 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com degeneração macular relacionada à idade, que atinge uma em cada 10 pessoas com mais de 55 anos, enquanto 1,7 milhão de pessoas no mundo têm a forma mais comum de cegueira hereditária, retinite pigmentosa, que normalmente deixa as pessoas cegas aos 40.  cotidianos, como uma mesa de centro baixa, podem ser um risco de queda. A carga de doenças é enorme entre pessoas com perda de visão grave e incapacitante, e elas podem ser as primeiras candidatas a esse tipo de terapia. "

Atualmente, as opções para esses pacientes são limitadas a um implante ocular eletrônico ligado a uma câmera de vídeo que fica em um par de óculos - uma configuração desajeitada, invasiva e dispendiosa que produz uma imagem na retina equivalente, atualmente, a alguns poucos cem pixels. Visão nítida e normal envolve milhões de pixels. Corrigir o defeito genético responsável pela degeneração da retina também não é simples, porque existem mais de 250 mutações genéticas diferentes responsáveis ​​pela retinite pigmentosa isoladamente. Cerca de 90 por cento destes matam as células fotorreceptoras da retina - as hastes, sensíveis à luz fraca, e os cones, para a percepção da cor da luz do dia. Mas a degeneração da retina tipicamente poupa outras camadas de células da retina, incluindo as células ganglionares bipolares e retinianas, que podem permanecer saudáveis, embora insensíveis à luz, por décadas depois que as pessoas se tornam totalmente cegas. Em seus experimentos em ratos, a equipe da UC Berkeley conseguiu tornar 90% das células ganglionares sensíveis à luz. Isacoff, Flannery e seus colegas da UC Berkeley vão relatar o seu sucesso em um artigo publicado online em 15 de março na Nature Communications .

"Você poderia ter feito isso há 20 anos"

Para reverter a cegueira nesses camundongos, os pesquisadores projetaram um vírus direcionado às células ganglionares da retina e o carregaram com o gene para um receptor sensível à luz, a opsina de cone verde (comprimento de onda médio). Normalmente, esta opsina é expressa apenas por células fotorreceptoras de cone e as torna sensíveis à luz verde-amarela. Quando injetado no olho, o vírus carregava o gene em células ganglionares, que normalmente são insensíveis à luz, e as tornava sensíveis à luz e capazes de enviar sinais ao cérebro que eram interpretados como visão. "Para os limites que podemos testar nos ratos, você não pode dizer o comportamento dos camundongos tratados optogeneticamente a partir dos ratos normais, sem equipamento especial", disse Flannery. "Resta ver o que isso significa em um paciente".

Em camundongos, os pesquisadores conseguiram entregar as opsinas à maioria das células ganglionares da retina. Para tratar humanos, eles precisariam injetar muito mais partículas virais, porque o olho humano contém milhares de vezes mais células ganglionares do que o olho do rato. Mas a equipe da UC Berkeley desenvolveu os meios para melhorar a entrega viral e espera inserir o novo sensor de luz em uma porcentagem similarmente alta de células ganglionares, uma quantidade equivalente aos números de pixel muito altos em uma câmera.

Isacoff e Flannery encontraram a solução simples depois de mais de uma década tentando esquemas mais complicados, incluindo a inserção em combinações sobreviventes de células da retina de receptores de neurotransmissores geneticamente modificados e interruptores químicos sensíveis à luz. Estes funcionaram, mas não atingiram a sensibilidade da visão normal. Opsinas de micróbios testados em outros locais também apresentaram menor sensibilidade, exigindo o uso de óculos de amplificação de luz.

Para capturar a alta sensibilidade da visão natural, Isacoff e Flannery voltaram-se para as opsinas receptoras de luz das células fotorreceptoras. Usando um vírus adeno-associado (AAV) que naturalmente infecta células ganglionares, Flannery e Isacoff entregaram com sucesso o gene para uma opsina da retina no genoma das células ganglionares. Os ratos anteriormente cegos adquiriram visão que durou a vida inteira. "Esse sistema funciona muito satisfatoriamente, em parte porque também é muito simples", disse Isacoff. "Ironicamente, você poderia ter feito isso 20 anos atrás". Isacoff e Flannery estão levantando fundos para levar a terapia genética a um teste humano dentro de três anos. Sistemas de liberação de AAV similares foram aprovados pelo FDA para doenças oculares em pessoas com condições de retina degenerativa e que não têm alternativa médica.

Não pode funcionar

De acordo com Flannery e Isacoff, a maioria das pessoas no campo da visão questionaria se as opsinas poderiam funcionar fora de suas células fotorreceptoras especializadas. A superfície de um fotorreceptor é decorada com opsinas - rodopsina em bastonetes e opsinas vermelhas, verdes e azuis em cones - que estão embutidas em uma complicada máquina molecular. Um relé molecular - a cascata de sinalização do receptor acoplado à proteína G - amplifica o sinal de forma tão eficaz que somos capazes de detectar fótons únicos de luz. Um sistema enzimático recarrega a opsina depois de detectar o fóton e se torna "branqueado". A regulação de feedback adapta o sistema a brilhos de fundo muito diferentes. E um canal iônico especializado gera um sinal de tensão potente. Sem transplantar todo esse sistema, era razoável suspeitar que a opsina não funcionaria.

Mas Isacoff, especialista em receptores acoplados à proteína G no sistema nervoso, sabia que muitas dessas partes existem em todas as células. Ele suspeitava que uma opsina se conectaria automaticamente ao sistema de sinalização das células ganglionares da retina. Juntos, ele e Flannery inicialmente tentaram a rodopsina, que é mais sensível à luz do que as opsinas do cone. Para sua satisfação, quando a rodopsina foi introduzida nas células ganglionares de camundongos cujos cones e bastonetes tinham sido degenerado completamente, e que eram consequentemente cegos, os animais recuperaram a capacidade de distinguir a luz da luz - até mesmo fraca. Mas a rodopsina mostrou-se lenta demais e falhou no reconhecimento de imagens e objetos.

Eles então tentaram a opsina do cone verde, que respondeu 10 vezes mais rápido que a rodopsina. Notavelmente, os ratos foram capazes de distinguir linhas paralelas de horizontais, linhas espaçadas de perto versus amplamente espaçadas (uma tarefa de acuidade humana padrão), linhas móveis versus linhas estacionárias. A visão restaurada era tão sensível que os iPads poderiam ser usados ​​para as exibições visuais, em vez de LEDs muito mais brilhantes.

"Isso trouxe poderosamente a mensagem para casa", disse Isacoff. "Afinal, o quão maravilhoso seria para os cegos recuperarem a capacidade de ler um monitor de computador padrão, se comunicar por vídeo, assistir a um filme." Esses sucessos fizeram Isacoff e Flannery querer dar um passo adiante e descobrir se os animais poderiam navegar no mundo com visão restaurada. Surpreendentemente, também aqui, a operação do cone verde foi um sucesso. Os ratos que tinham sido cegos recuperaram sua capacidade de realizar um dos seus comportamentos mais naturais: reconhecer e explorar objetos tridimensionais.

Eles então fizeram a pergunta: "O que aconteceria se uma pessoa com visão restaurada fosse ao ar livre para uma luz mais brilhante? Eles ficariam cegos pela luz?" Aqui, outra característica marcante do sistema emergiu, Isacoff disse: A via de sinalização da opsina do cone verde se adapta. Animais que antes eram cegos se ajustavam à mudança de brilho e podiam realizar a tarefa tão bem quanto animais avistados. Esta adaptação funcionou ao longo de cerca de mil vezes - a diferença, essencialmente, entre a iluminação média interna e a externa. "Quando todo mundo diz que isso nunca vai funcionar e que você é louco, geralmente isso significa que você está no caminho certo", disse Flannery. Na verdade, isso equivale à primeira restauração bem-sucedida da visão padronizada usando uma tela de computador LCD, a primeira a se adaptar às mudanças na luz ambiente e a primeira a restaurar a visão natural do objeto.

A equipe da UC Berkeley agora está trabalhando no teste de variações do tema que poderiam restaurar a visão das cores e aumentar ainda mais a acuidade e a adaptação. O trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional do Olho dos Institutos Nacionais de Saúde, o Centro de Desenvolvimento de Nanomedicina para o Controle Óptico da Função Biológica, a Fundação para o Combate a Cegueira, a Hope for Vision Foundation e o Lowy Medical Research Institute. Editor Paulo Gomes.

Câncer de pâncreas

A maioria das pessoas nem sabe que tem pâncreas, muito menos o que faz. Um dos meus pacientes, Richard, não foi exceção. Ele veio me ver depois de experimentar vários meses de perda de peso e fadiga. Uma tomografia computadorizada revelou um ponto preocupante em seu pâncreas, assim como outras manchas em seu fígado, e uma biópsia confirmou nossos piores medos: ele tinha câncer de pâncreas. As manchas em seu fígado também eram células de câncer de pâncreas, indicando que o câncer se espalhou, ou metatetizou-se, para outro órgão. O câncer de Richard foi avançado e provavelmente resultará em sua morte.

Em mais de duas décadas como médico, diagnostiquei mais de 1.000 pacientes com câncer de pâncreas, e dar esse tipo de notícia nunca é fácil. Richard tinha 65 anos, acabara de se aposentar alguns meses antes e estava ansioso para passar tempo com seus netos. Quando liguei para ele com seus resultados, ele ficou compreensivelmente arrasado. Eu me maravilhei mais uma vez com a destrutividade dessa doença. O câncer de pâncreas - adenocarcinoma ductal pancreático - é o tumor mais comum do pâncreas e tem o pior prognóstico. Cinco anos após o diagnóstico, 95% dos pacientes morrem da doença. No entanto, os pesquisadores estão finalmente fazendo algum progresso estudando como aproveitar o poder do sistema imunológico do próprio corpo para prolongar, mesmo por alguns meses, a vida dos pacientes.

O pâncreas em si tem cerca de 6 centímetros de comprimento e escondido atrás do estômago e intestino delgado. Ele bombeia hormônios como a insulina, que ajuda a regular os níveis de açúcar no sangue, além de enzimas que nos permitem digerir os alimentos. Quando as células começam a dar errado, captar tumores cancerosos precocemente é quase impossível. Os sintomas - icterícia, perda de peso e dor - freqüentemente se desenvolvem tardiamente no curso da doença, geralmente muito tarde para o tratamento eficaz com a cirurgia. Os fatores de risco para o câncer de pâncreas são numerosos, mas alguns dos principais incluem o uso do tabaco, inflamação crônica do pâncreas, obesidade e simplesmente ter mais de 60 anos. Obviamente, nem todos esses fatores de risco podem ser controlados. A localização do órgão garante seu relacionamento íntimo com muitos dos principais vasos sanguíneos que atravessam o abdome. Assim, quando os cânceres de pâncreas se espalham para outros órgãos ou se interligam com alguns desses vasos, a cirurgia está fora da mesa. Mesmo entre aqueles que se submetem à remoção cirúrgica do câncer, a recorrência é comum, com 60% observando a doença retornar dentro de seis meses. É por isso que, mesmo em 2017, a maioria dos pacientes com câncer de pâncreas fica com opções médicas, e não cirúrgicas, de tratamento. Muitas vezes, esse tratamento médico torna-se puramente paliativo, o que significa que administramos o crescimento do câncer e seus efeitos no corpo da melhor maneira que podemos, mas não esperamos curar a doença.

Resistência é a regra

A quimioterapia surgiu como a pedra angular do tratamento para pacientes com câncer pancreático. Ele prolonga a vida em meses ou anos e pode melhorar a qualidade de vida. Drogas como fluorouracil, oxaliplatina e irinotecan funcionam imitando e danificando moléculas de DNA, ou inibindo enzimas envolvidas na replicação de células e DNA, retardando o crescimento descontrolado de células tumorais. Outra droga comum e mais recente usada para tratar o câncer de pâncreas é a gemcitabina, que também imita um dos blocos de construção do DNA e interfere na capacidade das células cancerígenas se reproduzirem. No entanto, como sugere uma taxa de mortalidade de 95 por cento, a quimioterapia não é um tratamento viável a longo prazo. Por que o câncer de pâncreas parece ser enlouquecedoramente resistente à maioria dos esquemas de quimioterapia? Os cânceres de pâncreas geralmente são desmoplásicos, o que significa que eles contêm e são circundados por tecido cicatricial denso chamado fibrose. Esse tecido cicatricial pode servir como uma barreira protetora para o câncer de pâncreas, permitindo que os tumores resistam à quimioterapia e fujam do próprio sistema imunológico do corpo. Células de câncer de pâncreas também podem proteger seus núcleos, lar dos cromossomos que contêm DNA, bloqueando os agentes quimioterápicos. Além disso, em alguns casos, as células cancerosas do pâncreas podem até mesmo reparar os danos causados ​​ao seu DNA pelas drogas quimioterápicas que entram no tumor, protegendo-se ainda mais.

Vantagem do Sistema Imune

Apesar de todas essas más notícias, os pesquisadores estão procurando agressivamente novos caminhos para o tratamento do câncer de pâncreas. Um dos mais interessantes é a imunoterapia. Os tratamentos de imunoterapia usam o sistema imunológico do próprio corpo para procurar e destruir as células cancerígenas. Se houvesse uma maneira de fortalecer o sistema imunológico do corpo para dar uma vantagem, isso ofereceria aos pacientes a chance de não apenas matar as células do tumor primário, mas também permitir que o corpo “esfregasse” as células cancerosas que se espalharam para outros órgãos. A imunoterapia assume várias formas. A versão mais atraente seria a chamada vacina contra o câncer. Uma vacina contra o câncer de pâncreas pode ser feita de células inteiras de câncer pancreático, tratadas de forma que não possam se replicar, mas modificadas para apresentar certas moléculas na superfície dessas células. Essas moléculas ajudariam a “ensinar” o sistema imunológico do corpo a reconhecer e atacar essas células cancerígenas. Dessa forma, o sistema imunológico recém-educado do paciente atacaria e mataria quaisquer células futuras que apresentassem os mesmos antígenos - as células cancerígenas pancreáticas reais.

Uma idéia semelhante envolve injetar pacientes com câncer com cepas de diferentes bactérias que foram geneticamente modificadas para apresentar antígenos encontrados em células de câncer pancreático. Isso ajuda a ensinar o sistema imunológico a atingir as células perigosas.
Essas vacinas têm sido usadas em combinação com a quimioterapia para fornecer um tratamento duplo para as células cancerígenas do pâncreas. Um estudo utilizou uma vacina contra o câncer de pâncreas com células cancerígenas pancreáticas modificadas conhecidas como GVAX, juntamente com a droga de quimioterapia ciclofosfamida e uma bactéria especial que estimula a resposta imune. Pesquisadores relataram que aqueles com câncer pancreático metastático que receberam o tratamento combinado tiveram uma melhora geral na sobrevida com efeitos colaterais limitados. A sobrevivência adicional se traduziu em vários meses de vida extra, e embora isso não pareça muito, alguns meses de sobrevida adicional com um câncer agressivo é um grande negócio.

Além da vacina

Outras formas possíveis de atacar as células cancerígenas do pâncreas concentram-se em eliminar sua capacidade de se esconder do sistema imunológico. Uma abordagem é fornecer aos pacientes anticorpos específicos que visam os dispositivos de localização (essencialmente receptores químicos) em glóbulos brancos, tornando as células tumorais imunologicamente visíveis. Anticorpos como este têm sido úteis em uma variedade de cânceres e têm potencial para o câncer de pâncreas, mas até agora não funcionaram por razões pouco claras. Por outro lado, o sistema imunológico contém fatores desencadeantes para atenuar as respostas imunes, e os anticorpos que bloqueiam esses pontos de verificação “fora do interruptor” podem reduzir ainda mais a capacidade desses cânceres de escapar do sistema imunológico. Drogas que funcionam desta maneira foram aprovadas para tratar o melanoma, mas foram testadas de forma limitada, com pouco sucesso até agora, em pacientes com câncer de pâncreas.

Ainda outra abordagem, os pesquisadores poderiam modificar os glóbulos brancos específicos (chamados de células T) para ver e direcionar as células do câncer pancreático, embora essa terapia também pudesse atacar as células saudáveis. Novos métodos para desativar essas células T modificadas após um certo tempo são uma forma de contornar essa complicação em potencial. Essas abordagens poderiam idealmente ser usadas sozinhas ou em combinação umas com as outras ou com quimioterapia para tentar “atingir” esses tumores com tudo o que temos. A imunoterapia como ciência ainda é jovem; nossa compreensão do sistema imunológico e como ele ajuda a combater o câncer é um trabalho em andamento. Pesquisadores médicos estão trabalhando duro para desenvolver vacinas eficazes e outros tratamentos imunoterápicos para o câncer de pâncreas. Embora fosse fantástico para os pacientes se pudéssemos usar a imunoterapia para curar essa doença, apenas parar - ou até mesmo desacelerar - seu progresso seria um tremendo salto à frente. Editor Paulo Gomes.